曾获艾伯维青睐的CAR-M疗法迎来发展风口，FDA批准首个临床试验用于治疗实体瘤丨医麦猛爆料
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2020年7月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，一家专注于发现和开发创新免疫疗法的生物制药公司Carisma Therapeutics 宣布，美国FDA已批准该公司的先导候选药物CT-0508的新药临床(IND)申请。
CT-0508是一种靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M），根据此次的IND批准，Carisma 计划启动其在经批准的HER2靶向药物治疗失败后复发或转移性HER2过表达实体瘤患者中的临床Ⅰ期、首次人体、多中心研究。计划中的临床试验将在两个试验地点进行，宾夕法尼亚州费城的宾夕法尼亚大学和北卡罗来纳州教堂山的北卡罗莱纳大学。
▲ Steven Kelly（图片来源：Carisma）
巨噬细胞在实体瘤中的显著优势
目前，基于CAR的细胞疗法已经在血液肿瘤中取得了显著的临床效果并成功完成了商业转化。
日前（7月24日），美国FDA加速批准吉利德科学旗下Kite Pharma的CD19 CAR-T疗法Tecartus™（brexucabtagene autoleucel，曾用名KTE-X19）上市，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。这是继2017年Kymriah（诺华）和Yescarta(吉利德/Kite Pharma)两款CD19 CAR-T产品上市近3年后，FDA批准的第三款CAR-T产品，也是全球首个和唯一一个获批治疗MCL的CAR-T细胞治疗产品。
但已经上市的这三款CAR-T疗法，以及即将上市的几款CAR-T疗法（包括BMS/Celgene的liso-cel，BMS/蓝鸟生物的bb2121以及杨森/南京传奇的JNJ-4528）也都是针对血液恶性肿瘤。
在实体瘤领域，这类治疗策略一直存在着一些关键的挑战，例如，T细胞等免疫细胞难以穿透实体瘤、能够运送至肿瘤内的治疗性细胞有限、实体肿瘤存在明显的瘤内异质性，以及存在的免疫抑制性肿瘤微环境。
因此，免疫系统的其它细胞也越来越受到科学家们的关注。根据2020年5月26日，纽约癌症研究所（Cancer Research Institute）的研究人员在NRDD上发表的数据，全球癌症细胞疗法领域依然火热。而在不同的细胞疗法类型中，虽然CAR-T细胞疗法的增长数目依然最多，但新型T细胞策略（如CRISPR工程改造的T细胞或γδT细胞）和其他细胞疗法（例如基于巨噬细胞的疗法）也呈现了不可小觑的增长势头。这说明，无论是突破现有T细胞治疗技术的壁垒，还是着眼于其他免疫细胞开发癌症治疗策略，肿瘤免疫细胞治疗领域都正在迫切的寻求突破与创新。
▲ 2019至2020年全球用于癌症的细胞疗法管线
（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
这其中，巨噬细胞作为先天性免疫的关键效应细胞，并且具有强大的吞噬作用，一直备受研究者关注。
巨噬细胞是一种吞噬细胞，在肿瘤微环境（TME）中由具有复杂表型和功能特性的异质群体组成。浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞称为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，是存在于TME中最为重要的免疫细胞，约占肿瘤间质免疫细胞总数的50%以上，具有既杀伤肿瘤又促进肿瘤生长的双重作用，在恶性肿瘤的发生发展、侵袭转移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等过程扮演着十分重要的角色。
此外,巨噬细胞可以通过产生IL-12和表达包括CD86在内的共刺激分子等细胞相互作用调节T细胞激活；它们还可以通过表达T细胞抑制分子、分泌免疫抑制性细胞因子或通过促进免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）募集来调节T细胞抑制。
因此，TAMs对TME有深远的影响，可能为肿瘤免疫治疗提供新的机会。而相对于T细胞和NK细胞等免疫细胞，巨噬细胞可能在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤，这也是它用于实体瘤的优势所在。
聚焦CAR-M
Carisma公司由宾夕法尼亚大学几位明星科学家联合创办，包括宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞免疫疗法中心血液肿瘤学教授Saar Gill和Michael Klichinsky博士，他们致力于通过CAR-M这种不同寻常的方式来挑战实体瘤。公司的技术平台主要建立在Michael Klichinsky博士的论文上，Gill和Carl June是该论文的指导教授。
今年3月，该科学团队在Nature Biotechnology上发表了在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院开展的一项研究，表明CAR-M可以克服细胞疗法在实体瘤中遇到的主要挑战，并首次在人源化小鼠实体瘤模型中获得成功，在小鼠模型中单次输注CAR-M疗法后，肿瘤缩小并延长了小鼠的生存期。
该研究展现了CAR-M在癌症免疫治疗中的潜力。CAR-M细胞将极化为抗肿瘤或促炎M1表型，从而能够重塑肿瘤微环境；CAR-M上调了可以增强能够激活/招募免疫细胞（例如T细胞）的基因；CAR-M能够在存在免疫抑制细胞因子或细胞等抗炎因子的情况下，仍然保持其抗肿瘤活性，将M2促肿瘤巨噬细胞转化为抗肿瘤M1表型。
Michael Klichinsky博士表示：“我们的临床前研究结果表明CAR-M能够对癌症产生广泛的免疫反应，而CT-0508的 IND 申请批准使这项技术能应用于无法治愈的实体肿瘤患者。”
其他布局CAR-巨噬细胞的研究团队
基于巨噬细胞独特实体瘤穿透能力，以及越来越多的研究表明工程巨噬细胞可能会增强现有的基于T细胞的疗法，CAR-巨噬细胞疗法成为众多肿瘤免疫治疗策略开发者青睐的方向。
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在将CAR-T领军公司Juno Therapeutics出售给新基(Celgene)之后，去年底，Juno公司的联合创始人Larry Corey推出新的制药公司CERo Therapeutics。不同的是，新的公司将使用“嵌合吞噬受体(chimeric engulfment receptors, CER)”开发药物，专利申请表明，该公司可能专注于开发用于癌症的药物和用于神经退行性疾病的细胞疗法。CER与嵌合抗原受体(CAR)类似，由3个模块组成，包含靶向促吞噬标记物或与疾病、病症、病况或感染相关的靶抗原的胞外域(ECD)、跨膜结构域(TMD)和胞内吞噬信号传导结构域(ESD)。
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2018年7月，MaxCyte宣布基于mRNA非病毒技术开发的治疗实体瘤的CAR细胞疗法— —MCY-M11，已被FDA批准开始临床试验(NCT03608618)。这是全球首个基于mRNA非病毒技术开发的CAR细胞疗法。MCY-M11作为下一代CAR工程细胞疗法的候选药物，是通过公司特有的CARMA™自体细胞治疗平台开发的。CARMA™自体细胞治疗平台是利用mRNA来设计外周血单核细胞(PBMCs,巨噬细胞的前身)，使其表达针对癌细胞的CAR。
2018年6月，发表在elife上的一篇论文中，来自加利福尼亚大学的研究人员设计了一个吞噬作用嵌合抗原受体家族(CAR-Ps)，它可以指导巨噬细胞吞噬特定目标，包括癌细胞。CAR-Ps由细胞外抗体片段组成，胞外段被修饰后，可以指导CAR-P靶向特定抗原。通过筛选一组吞噬受体胞内结构域，发现Megf10和FcRγ的胞内域更好的引发了巨噬细胞的吞噬作用。
研究显示，CAR-P促进了巨噬细胞对抗原包被合成颗粒和人类癌细胞的特异性吞噬，募集的PI3K可以增加这一吞噬作用。将癌细胞和表达CAR-P的小鼠巨噬细胞共培养后，癌细胞减少了40%以上。
肿瘤免疫治疗已经彻底改变了癌症的治疗方式，随着技术的发展与临床推进，我们有理由相信，癌症患者会在细胞治疗领域拥有越来越多的选择。同时，我们也希望Carisma公司的CAR-巨噬细胞临床试验能顺利进行，在未来能造福更多的癌症患者。
2020年8月22-23日于上海举办2020溶瘤病毒药物开发论坛（Oncolytic Virus Drug Development Forum 2020）。大会将围绕肿瘤治疗前沿技术及溶瘤病毒产品法规解读、 溶瘤病毒产业转化、溶瘤病毒项目经验分享，以及新型溶瘤病毒的发展及资本支持四个主题，专项技术深耕挖掘，为行业带来前所未有的深度技术交流及成功经验分享。
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